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Stabilizzanti dell’umore e long acting

I farmaci antipsicotici, più recentemente largamente utilizzati come Stabilizzanti dell’Umore, quando si vogliono identificare sia quelli
tradizionali (di 1a generazione) che quelli atipici (di 2a generazione), sono farmaci di impiego abituale nei quadri clinici afferenti allo spettro schizofrenico, alle psicosi organiche, alla fase maniacale e di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari.

Molteplici evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono un ruolo di tipo dicotomico della dopamina nella patogenesi della schizofrenia,
postulando l’esistenza di una condizione iperdopaminergica mesolimbica (correlata, almeno in parte, alla sintomatologia positiva)
ed  ipodopaminergica mesocorticale (correlata alla sintomatologia negativa). In particolare, l’iperfunzione dopaminergica mesolimbica ha
rappresentato il fondamento teorico dell’utilizzo degli antipsicotici di prima generazione il cui meccanismo d’azione si correla al blocco
dei recettori dopaminergici (prevalentemente D2).
L’introduzione degli antipsicotici atipici ha segnato un’importante innovazione nella farmacoterapia non solamente in termini di efficacia, ma anche in termini di migliore tollerabilità nella riduzione degli effetti extrapiramidali, per l’efficacia sui sintomi positivi, negativi e sui sintomi affettivi ed un miglioramento delle funzioni cognitive rispetto ai tipici. Gli atipici, si caratterizzano per un più ampio profilo recettoriale (principalmente allargato alla trasmissione serotoninergica). Capostipite della classe degli antipsicotici atipici è la clozapina, che si è distinta anche per il miglioramento della cognitività sia nei pazienti con psicosi all’esordio che nei pazienti cronici e per il miglioramento dell’outcome sociale e lavorativo. Successivamente, la classe degli antipsicotici atipici ha compreso nuove molecole, tra cui risperidone, olanzapina, amisulpiride, sertindolo, quetiapina, aripiprazolo, ziprasidone, asenapina.
Gli antipsicotici sono caratterizzati da un’elevata lipofilia e da un’alta percentuale di legame alla proteine plasmatiche, generalmente
compreso tra 85 e 95% e la principale via di metabolizzazione degli antipsicotici è costituita da processi di ossidazione mediati da
enzimi microsomiali epatici (principalmente dal complesso del citocromo P450) e di coniugazione con acido glucuronico che, aumentandone l’idrofilia, favorisce l’escrezione urinaria.
I metaboliti dei neurolettici sono generalmente inattivi, ma in alcuni casi questi possono essere caratterizzati da un profilo di affinità
farmacodinamica e di attività clinica simile al composto originario.In tali casi i metaboliti contribuiscono attivamente all’attività terapeutica del farmaco e ne sono un esempio la norquetiapina, unico metabolita attivo di quetiapina con efficacia antidepressiva e ansiolitica (Calabrese et al., 2005). Il monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci neurolettici e dei loro metaboliti può contribuire a migliorare la gestione clinica dei pazienti in trattamento con tali farmaci, in primo luogo attraverso l’identificazione dei casi di pseudofarmacoresistenza (bassi livelli plasmatici del farmaco dovuti a elevata attività metabolica o scarsa compliance) e di vera farmacoresistenza (livelli plasmatici appropriati accompagnati da insoddisfacente risposta clinica).
Si definiscono antipsicotici long-acting quei farmaci le cui concentrazioni plasmatiche e la cui durata d’azione antipsicotica rimangono costanti nell’organismo per un certo periodo di tempo dopo un’unica somministrazione orale o intramuscolare. Oggi la classificazione degli antipsicotici long-acting risulta un po’ piu’ articolata distinguendo i neurolettici depot di prima generazione dagli antipsicotici atipici a rilascio prolungato di seconda generazione.
I vantaggi dell’impiego degli antipsicotici long-acting sono numerosi: innanzitutto si ottengono livelli plasmatici di farmaco costanti nel tempo, con minor rischio di riduzione degli effetti terapeutici o di induzione di effetti collaterali. In secondo luogo, essendo somministrati per via parenterale, non sono sottoposti all’iniziale processo di biotrasformazione a livello intestinale ed epatico (effetto di primo passaggio) e presentano pertanto una maggiore biodisponibilità rispetto ai farmaci somministrati per via orale. Questi due fattori possono spiegare perché in alcuni pazienti si osserva una migliore risposta clinica alla terapia iniettiva rispetto a quella orale e perché la dose giornaliera  assunta con la tecnica depot puo’ essere minore rispetto alla via orale. D’altra parte la possibilità di una somministrazione i.m. ogni 2-4 sett a seconda del farmaco permette di far fronte almeno in parte alla scarsa compliance o affidabilità nell’assunzione regolare dei farmaci da parte dei pazienti psicotici con scarsa o nulla capacità di critica nei confronti della patologia.
La scarsa compliance risulta uno dei principali fattori di rischio di recidiva, rendendo particolarmente utili gli antipsicotici in tale formulazione.